RNAi被視為 具10億美元商機的生技大突破 ‧生技醫材報導 2009/04/10 由史丹佛大學教授Andrew Z. Fire及麻州大學教授Craig C. Mello研究發現，利用合成的 RNA片段可抑制線蟲的基因表現，這種利用RNA片段將基因表現”默化(silencing)”的現 象稱之為RNA干擾（RNA interference, RNAi），在1998年於Nature發表後，即引起生技 界的矚目。 【文／黃以馨】 若你剛接觸生物科技的時候，「哆啦A夢」還叫做「小叮噹」，就不要太訝異RNAi或miRNA 怎麼會多出一個「i」? RNAi的發現不過是近10年的歷史，由美國史丹佛大學教授Andrew Z. Fire及麻州大學教授 Craig C. Mello所發現，他們利用合成的RNA片段抑制線蟲的基因表現，這種利用RNA片段 將基因表現「默化(silencing)」的現象，便稱為RNA干擾（RNA interference, RNAi）， 這項研究在1998年被刊載於Nature後，引起生技界高度的矚目。 RNA的干擾機制可抑制特定基因的表現，對研究基因的功能極具價值，開啟基因治療與研 究的新方向，如此突破性的研發成就也讓Andrew Z. Fire及Craig C. Mello 獲得2006年 諾貝爾醫學獎的殊榮。 RNAi的專一性　有助於提升治療有效性及降低副作用 透過RNAi的基因「默化」機制，將病毒的複製或致病機轉關閉，將可望應用於治療癌症、 病毒感染甚至預防疾病，許多學術研究機構與生技公司也相繼投入RNAi相關的研究。 在RNAi成為基因默化技術的主流之前，已有許多藥廠與生技公司投入不同的基因默化技術 進行藥物的開發，例如：英國 GlaxoSmithKline（GSK）藥廠與Coley運用GpG Oligonucleotide基因默化技術開發抗B型肝炎藥物；美國Eli Lilly（禮來）藥廠與 Isis Pharmaceutical運用 Antisense Oligonucleotide技術開發抗肺癌藥物等。 而美國Pfizer（輝瑞）藥廠與Eyetech運用「aptamer」（註：為DNA或RNA 分子，如抗體 般具專一結合力）共同開發Macugen治療老年性黃斑部病變（Age-Related Macular Degeneration, AMD），獲得FDA快速審查通過，並在2006年成功上市。 Macugen 的成功上市，證明基因默化運用在治療或疾病預防的可能性，然而，在基因默化 的技術上，仍面臨許多瓶頸有待克服，如：專一性、有效性、致毒性以及藥物傳送等問題 。 RNAi在專一性上的表現較其他基因默化技術優越，可大幅提升治療的有效性，並將低毒性 與副作用。 看準siRNA技術潛力　各藥廠積極投入開發 利用核酸技術開發藥物的 Ribozyme Pharmaceuticals也由過去的Ribozyme技術轉為利用 小片段RNA（short-interfering RNA, siRNA）的RNAi基因默化技術，並將公司改名為 Sirna Therapeutics。 siRNA的技術潛力讓許多藥廠分別與Sirna Therapeutics合作進行開發藥物，如GSK與 Sirna Therapeutics合作開發抗氣喘藥物；Allergan藥廠也與Sirna Therapeutics合作， 開發治療老年性黃斑部病變（AMD）的藥物。 siRNA嚴然已成為基因默化技術的主流，美國默克藥廠（Merck & Co.）看準siRNA的發展 潛力，在2006年，以11億美元併購Sirna Therapeutics，而握有同樣技術的生技公司 Alnylam則在宣佈併購當天，股價應聲上漲18％。 而Alnylam運用RNAi技術所開發的降膽固醇藥物，在2008年已有令人滿意的臨床二期研究 成果，可望成為第一個運用RNAi機制成功上市的藥品。 目前小分子藥物及生技金雞母-單株抗體藥品在治療上仍有許多疾病無法突破，RNAi治療 提供另一個新的疾病治療途徑，有別於以往只能從症狀控制的疾病，都可望從病因解決最 根本的病灶。 Macugen 的上市，成功地將實驗室的發現帶往臨床應用階段，即所謂「from bench to bedside」，而RNAi的應用不但將改變疾病的治療策略，也將改變全球生技公司和藥廠的 市場版圖，重新訂定市場規則。 台大、陽明及長庚　相繼投入RNAi研究計畫 目前，RNAi的應用以藥物開發、診斷及治療為主要的研究方向，並以癌症及病毒感染為主 要的疾病研究領域，神經、心血管、眼科以及先天性基因異常等，亦是目前許多產學單位 的研究方向。 台灣近年來亦在政策驅動下，將RNAi的技術發展與應用視為生技研發投入的重點。例如， 在「基因體醫學國家型科技計畫」下，由國科會設立 RNAi核心實驗室（National RNAi Core Facility），並由中研院於2004年，代表台灣加入Broad Institute的核醣核酸干擾 聯盟國際合作計畫（The RNAi Consortium,TRC）。 台大、陽明及長庚等基礎醫學研究單位也相繼投入RNAi的相關研究計畫，根據97年度的統 計，由國科會資助的RNAi相關研究就約有60件之多。 將RNAi應用在臨床治療上，尚有許多關鍵性的問題需要解決，首先需找到適合的核?酸片 段，接下來是讓核?酸片段送達治療標的。要找到具有發展為藥物的核?酸片段，需對基因 體的功能及生理機制有充分的了解，才可以進行篩選、預測，並驗證可能的標的物。 為了解決siRNA的傳送問題，許多相關技術也在持續研究開發中，目前主流的技術有：基 因轉染法（chemical transfection）、電穿孔法（electroporation）、以質體或病毒作 為載體。 然而，目前的技術大多只能運用在活體外（in vitro），而在活體內（in vivo）的運用 上仍有待更多突破。 Sanger Institute成立miRNA資料庫　科學家可即時得知miRNA最新進展 在RNAi的技術領域中，有股新勢力正在快速崛起，那就是miRNA。 不同於人工合成的siRNA，miRNA是內生性的單股RNA，會經由類似 RNAi 的基因默化機制 來調控生物體本身的生理功能，miRNA的發現也是線蟲的偉大貢獻之一，科學家於1993 年 ，在線蟲體內發現第一個miRNA （稱為lin-4）。 未來，若能進一步了解miRNA的基因調控機制，篩選出合適的miRNA，就能透過生物體內自 行合成的miRNA治療疾病，同時，避免使用siRNA時，須突破傳送問題的瓶頸。（miRNA與 siRNA的比較，可參考表一。） 研究miRNA的生理調控機制，預測、鑑定篩選出的miRNA是否合適作為藥物標的，成為目前 基因治療中重要的研究方向。 為了加速miRNA的應用，整合全球的研究成果，避免重複研究所造成的資源浪費，英國的 基因研究權威Sanger Institute成立miRNA資料庫，讓全球投入miRNA的研究人員都能即時 從資料庫中得知目前miRNA發現的狀況。 根據Sanger Institute 2009年3月最新的miRNA資料庫統計，目前，在生物界中找到的 miRNA已有9539個，而已知的人類miRNA則有706個，自2002年資料庫建制以來，隨著技術 的推進及生物資訊的整合，miRNA的發現速度亦成跳躍性的成長（如圖一統計）。 RNAi技術被視為　10億美元商機的生技大突破 RNAi 的技術發展被認為是近10年來，生物技術最重要的突破，Fortune更將「RNAi」的發 現喻為10億美元商機的生技大突破，可望繼Amgen 的紅血球生成素、Genentech的單株抗 體藥物之後，最具潛力的後起之秀。 2009年3月，連續有兩起生技醫藥產業的大型併購案，一為美國默克Merck & Co. 併購美 國先靈葆雅（Schering-Plough），另一起大型併購則是傳言已久，但「只聞樓梯響」的 瑞士羅氏藥廠（Roche）與美國生技公司-基因科技（Genentech）的併購案，羅氏藥廠（ Roche）以437億美元併購基因科技（Genentech）（前者以411億美元成交，而後者高達 468億美元）。 若比較兩家被併購公司的營收，2007年，先靈葆雅（Schering-Plough）全球的營收為127 億美元，相較於2006年，成長為22％；同年，基因科技（Genentech）的全球藥品營收達 到 94億美元，成長率為24％。 這兩起大型併購案，很明顯地指出，生技藥品的發展前景及市場搶手程度，Genentech 自 1976年成立至今僅30餘年，便有如此的收益，比起擁有百年歷史的大藥廠，不得不讚嘆新 興生技移動全球生醫市場版圖的速度。 RNAi有機會成為下一個將生技公司送上衛冕者寶座的新利器。 【生技與醫療器材報導月刊4月號】 http://mag.udn.com/mag/newsstand/storypage.jsp?f_ART_ID=187545 --

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