※ 引述《penx (...)》之銘言： : ※ 引述《ninomae (SPEC)》之銘言： : : 某廠商的產品專員來介紹ITC : : 有部分提到可以用ITC來判斷兩者交互作用主要是由hydrophobic interaction還是H-bond : : 說由於H-bond要有一定角度才可形成，所以這樣的cpd副作用會比較少 : : 相反地，靠hydrophobic interaction結合的cpd副作用會比較大 : : 這有這個說法嗎？ : : 這麼神的判斷方法？ : : 這真的是藥廠用來篩藥主要方式？ : : 有沒有對於合成藥物的板友提供一下這方面的看法 : 小分子藥物在人體內的作用 : 主要會是氫鍵沒錯 : 但是除了氫鍵，可能還有hydrophobic interaction : pi-pi interaction, ionic interaction 等等 : 沒有那麼簡單的， : 當然，實務上並沒有聽說過藥物的副作用 : 可以單靠一些簡單的作用力來預測 : 如果真有這樣的model : 多少錢都會有人想買！！ 感謝，看來只是廠商的宣傳語 : 針對原po所寫得東西 : 針對其中幾點回覆一下自己的經驗與看法 : 首先是關於氫鍵 : "H-bond要有一定角度才可形成" 這句話基本上是沒問題的 : 氫鍵要形成，需要donor與acceptor : acceptor主要是異原子上的lone pair electrons : 而這電子對就會有方向性的限制 : 但這也不能說，角度不對就一定不會有氫鍵 : 我們只能說，角度與距離，通常是考量氫鍵能量大小的主因 : 另外，來簡單談談藥物副作用的原因好了 : 一般來說，我們把副作用分成幾種 : 第一種，是由小分子藥物本身所引起的 : 就是可能是因為化合物的結構具有毒性，或有已知的有毒代謝物等等 : 這類的問題，通常可以透過設計上得經驗來加以避免 之所以這樣，就有prodrug和soft drug和 retrometabolite drug design 的概念出來 利用代謝酵素活性和量的差異，希望能讓藥物濃度在target cell/site的位置能高一點 相對其他細胞是處於低濃度，這樣達到有毒濃度的可能性會小一點 當然這還跟器官和藥物本身擁有的性質，不管是transporter、receptor、membrane的組成 周圍ECM的差別有很多關係 能控制ADME也是很重要的課題 當然這些問題也能用nanoparticle的release，來克服 不過現在以liposome來控制釋放的藥品只有10個 更別說要在特定位置釋放就更難了 : 例如，分子結構中盡量不要有Michael Acceptor的官能基 : 或是，盡量不要有alkylating groups等等 : 人體內有許多東西都帶有親核性，若有這些比較高反應性的官能基 : 那就有可能讓身體裡面很多東西亂打上去 : 造成身體分子層面上的混亂 : 例如，DNA被甲基化、或是體內GSH失調之類的 : 這都會導致一些不可預期的副作用 : 又例如，有些化合物被發現會引發心律不整的問題 : 像是前一兩年吵的沸沸揚揚的新型糖尿病用藥 : 梵蒂雅Avandia與愛妥糖actos : 就是因為他們結構中都有類似的thiazolidine-2,4-dione結構 : 現在發現這個結構可能會引起心律不整，增加心臟病的風險 : 所以後來兩個藥都下架了 : 這就是典型的因為小分子本身所引發的副作用 : 第二種，是由分子標的所引起的 : 這種相對複雜一點點 : 目前生物科技真的是日新月異，越來越多可能的疾病target被發展 : 但是這些 target除了跟疾病相關之外 : 對於其他身體裡面的作用影響為何，卻還不是很清楚 : 只能說，生物學家，或是作藥的人，都在邊走邊學 小分子還有個問題是off target 雖然目標是某蛋白，後來還是發現對其他蛋白仍有作用 即使是protein drug，雖然被認為比小分子還specific 但仍有難以用常理推測的不良反應 唉唉 : 誰也不敢保證做的target一定沒有問題 : 這類型的副作用，舉個最近典型的例子 : 由法國Sanofi-Aventis藥廠所發展的Acomplia（Rimonabant） : 是以CB1為target的副作用 : 在2006年，在歐洲獲准上市 : 但是因為這個藥物是需要作用在腦中的CB1，會抑制食慾，進而達到減肥的目的 : 後來有發現這個CB1會導致精神上得副作用 : 例如，憂鬱、沮喪，更可能引發自殺的傾向 : 所以後來美國沒有獲得上市許可，在歐洲也於2008年年底下架 : 所以只能說，作first in the class ，就得承擔可能的target-based side effect : 但是也不能保證作best in the class就一定不會有這類的問題 : 上市的藥，還是有可能因為後來發現的副作用而下市 : 第三種，就是複雜原因（不明原因） : 通常這類的副作用 : 就可能是因為複雜的生物系統 : 沒有辦法被預知，也不知道原因為何 : 總之由動物實驗，或是臨床實驗表現出來的結果 : 就是說他不適合作為藥物 : 這種有很多千奇百怪的表現 : 例如動物實驗中發現，實驗動物莫名的暴躁，互相攻擊啦.. : 莫名的嗜睡失去活動力啦 : 或是掉毛啦，毛髮出油啦...等等 : 在做藥物開發過程中，真的是一項風險很高的投資 : 平均藥廠發展30個project，可能只會有一個真的上市 : 在現在資訊越來越多，對安全性要求越來越高的情況下 : 每年能獲得 IND或是 NDA的藥越來越少 : 也難怪，現在很多藥廠降低新藥開發的研究 : 而將經費轉向研究"老藥新用"或是"延伸既有藥物專利"的方向去 現在以美國FDA的法規就是505b2，不管是改良劑型，新適應証，作成prodrug的舊藥 sustained release產品，試圖取代本來的新藥，即使專利期短 但其實仍有不小的商機 --

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