※ 引述《penx (...)》之铭言： : ※ 引述《ninomae (SPEC)》之铭言： : : 某厂商的产品专员来介绍ITC : : 有部分提到可以用ITC来判断两者交互作用主要是由hydrophobic interaction还是H-bond : : 说由於H-bond要有一定角度才可形成，所以这样的cpd副作用会比较少 : : 相反地，靠hydrophobic interaction结合的cpd副作用会比较大 : : 这有这个说法吗？ : : 这麽神的判断方法？ : : 这真的是药厂用来筛药主要方式？ : : 有没有对於合成药物的板友提供一下这方面的看法 : 小分子药物在人体内的作用 : 主要会是氢键没错 : 但是除了氢键，可能还有hydrophobic interaction : pi-pi interaction, ionic interaction 等等 : 没有那麽简单的， : 当然，实务上并没有听说过药物的副作用 : 可以单靠一些简单的作用力来预测 : 如果真有这样的model : 多少钱都会有人想买！！ 感谢，看来只是厂商的宣传语 : 针对原po所写得东西 : 针对其中几点回覆一下自己的经验与看法 : 首先是关於氢键 : "H-bond要有一定角度才可形成" 这句话基本上是没问题的 : 氢键要形成，需要donor与acceptor : acceptor主要是异原子上的lone pair electrons : 而这电子对就会有方向性的限制 : 但这也不能说，角度不对就一定不会有氢键 : 我们只能说，角度与距离，通常是考量氢键能量大小的主因 : 另外，来简单谈谈药物副作用的原因好了 : 一般来说，我们把副作用分成几种 : 第一种，是由小分子药物本身所引起的 : 就是可能是因为化合物的结构具有毒性，或有已知的有毒代谢物等等 : 这类的问题，通常可以透过设计上得经验来加以避免 之所以这样，就有prodrug和soft drug和 retrometabolite drug design 的概念出来 利用代谢酵素活性和量的差异，希望能让药物浓度在target cell/site的位置能高一点 相对其他细胞是处於低浓度，这样达到有毒浓度的可能性会小一点 当然这还跟器官和药物本身拥有的性质，不管是transporter、receptor、membrane的组成 周围ECM的差别有很多关系 能控制ADME也是很重要的课题 当然这些问题也能用nanoparticle的release，来克服 不过现在以liposome来控制释放的药品只有10个 更别说要在特定位置释放就更难了 : 例如，分子结构中尽量不要有Michael Acceptor的官能基 : 或是，尽量不要有alkylating groups等等 : 人体内有许多东西都带有亲核性，若有这些比较高反应性的官能基 : 那就有可能让身体里面很多东西乱打上去 : 造成身体分子层面上的混乱 : 例如，DNA被甲基化、或是体内GSH失调之类的 : 这都会导致一些不可预期的副作用 : 又例如，有些化合物被发现会引发心律不整的问题 : 像是前一两年吵的沸沸扬扬的新型糖尿病用药 : 梵蒂雅Avandia与爱妥糖actos : 就是因为他们结构中都有类似的thiazolidine-2,4-dione结构 : 现在发现这个结构可能会引起心律不整，增加心脏病的风险 : 所以後来两个药都下架了 : 这就是典型的因为小分子本身所引发的副作用 : 第二种，是由分子标的所引起的 : 这种相对复杂一点点 : 目前生物科技真的是日新月异，越来越多可能的疾病target被发展 : 但是这些 target除了跟疾病相关之外 : 对於其他身体里面的作用影响为何，却还不是很清楚 : 只能说，生物学家，或是作药的人，都在边走边学 小分子还有个问题是off target 虽然目标是某蛋白，後来还是发现对其他蛋白仍有作用 即使是protein drug，虽然被认为比小分子还specific 但仍有难以用常理推测的不良反应 唉唉 : 谁也不敢保证做的target一定没有问题 : 这类型的副作用，举个最近典型的例子 : 由法国Sanofi-Aventis药厂所发展的Acomplia（Rimonabant） : 是以CB1为target的副作用 : 在2006年，在欧洲获准上市 : 但是因为这个药物是需要作用在脑中的CB1，会抑制食慾，进而达到减肥的目的 : 後来有发现这个CB1会导致精神上得副作用 : 例如，忧郁、沮丧，更可能引发自杀的倾向 : 所以後来美国没有获得上市许可，在欧洲也於2008年年底下架 : 所以只能说，作first in the class ，就得承担可能的target-based side effect : 但是也不能保证作best in the class就一定不会有这类的问题 : 上市的药，还是有可能因为後来发现的副作用而下市 : 第三种，就是复杂原因（不明原因） : 通常这类的副作用 : 就可能是因为复杂的生物系统 : 没有办法被预知，也不知道原因为何 : 总之由动物实验，或是临床实验表现出来的结果 : 就是说他不适合作为药物 : 这种有很多千奇百怪的表现 : 例如动物实验中发现，实验动物莫名的暴躁，互相攻击啦.. : 莫名的嗜睡失去活动力啦 : 或是掉毛啦，毛发出油啦...等等 : 在做药物开发过程中，真的是一项风险很高的投资 : 平均药厂发展30个project，可能只会有一个真的上市 : 在现在资讯越来越多，对安全性要求越来越高的情况下 : 每年能获得 IND或是 NDA的药越来越少 : 也难怪，现在很多药厂降低新药开发的研究 : 而将经费转向研究"老药新用"或是"延伸既有药物专利"的方向去 现在以美国FDA的法规就是505b2，不管是改良剂型，新适应证，作成prodrug的旧药 sustained release产品，试图取代本来的新药，即使专利期短 但其实仍有不小的商机 --

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