之前许多前辈给我Buchwald-Hartwig coupling的建议 其中j大的推文就是我最後的问题所在 问题不是出在我选的Pd来源.ligand.硷.solvent.... 而是出在我的起始物 orz 这个结果是我原先完全意想不到的 所以在底下分享峰回路转的找碴过程 也算是结果回报 ^^" ------------------------------------------------------------------------------ 首先我起始物的合成是利用Skraup Reaction 这是合成quinoline很古老的反应 我选用NaI 在浓硫酸作用下可生成I2当作氧化剂 http://en.wikipedia.org/wiki/Skraup_reaction NH2 Br │ Br │ N ／＼／ 1.5eq NaI ／＼／ \ │○│ + glycerol ----------> │○│○│ 　＼／ H2SO4 ／＼／＼／ │ 140度C 1hr 反应後加入Na2CO3中和 Na2S2O3除去I2 再用CH2Cl2萃取後减压蒸馏 静置可以得到黄色结晶固体 产物监定: 1H NMR 纯度>97% 剩下一点点debromination的产物 Mass 只看得到产物和一点点debromination的讯号 符合1H NMR的结果 熔点 47.5度~49.2度 也接近1950年论文的值(50~52度) 各种监定都指向我的8-bromo-6-methylquinoline已经相当纯了 而少许的debromination产物(6-methylquinoline) 预计不会对coupling有很大影响 就准备进行下一步 ------------------------------------------------------------------------------ │ ／＼ 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　│○│ 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 ＼／　　　 │ Br NH2 NH │ N │ │ N ／＼／ \ 　／＼ Pd(OAc)2 or Pd2dba3 ／＼／ \ │○│○│ + │○│ ----------------------> │○│○│ ／＼／＼／　 　＼／ BINAP or DPPF ／＼／＼／ │ sodium tert-pentoxide toluene 120度C 12~24hr 上面则是我要试的coupling 我有找到几篇相关文献 包括最近OM 2010, 1916-1923有非常接近的化合物合成 想说这应该不是个难题 但是Pd盐类试了不管是Pd(OAc)2或是Pd2dba3 ligand试了BINAP或是DPPF 也试了premix Pd和ligand 完全看不到任何产物的讯号 相当诡异 因为一般coupling反应若不是选用最佳化的条件 至少也会看到些许的conversion 而我的测试完全是不动如山 我也做了实验室的model reaction 是OK的 代表不是我技术的问题 老板给的建议像板上的前辈讲的 换ligand例如P(tBu)3试看看 我也想找bite angle更大的bidentate ligand 例如Xantphos 不过读了Buchwald比较ligand的论文 BINAP和DPPF是coupling中scope最广.最有活性的ligand 如果连这样的ligand所得到的conversion都是0 我实在没有信心换组合会有多起色... ------------------------------------------------------------------------------ 转机: 25mol%Pd(OAc)2 + BINAP会work (反正是微量实验就撩下去) 就像j大推文讲的 只好回过头去检视我认为已经很纯的起始物 试着做再结晶 把黄色结晶溶於乙醇时 发现会有少许没办法溶完全 我需要再加更多的乙醇并沸腾才能溶掉 冰浴冷却後析出淡黄色的结晶 但是析出量与我溶的量相比少了很多 结晶监定: 尝试溶少许结晶在CDCl3中 发现溶解度不佳 测 1H NMR结果: nothing!! 除了CHCl3和水的讯号外甚麽都没有 同时我也把我的compound放到熔点测定仪去测 已经超过70度都还不熔 线索指向这个物质可能是无机盐类... 所以NMR测不到讯号 熔点也高 但是怎麽想也想不到有甚麽盐类是可以蒸馏蒸得出来的 和学姐讨论 学姐问我有查过S8的熔点吗? 我才惊觉有硫的可能性 最後测熔点的结果113.5~117.4度 也和硫熔点文献值115.2度相符 真相大白: 硫虽然在常压下沸点很高(一大气压下445度) 不过在抽真空又高温(200度)下也会蒸出 而硫是众所皆知毒化金属的凶手 和Pd反应就死路一条 ------------------------------------------------------------------------------- 解决之道: 我目前在还没有新合一批起始物以前 就先把起始物全用冰乙醇溶掉过滤再抽乾 (硫对冰乙醇的溶解度非常差) 我已经重下了一锅200mg scale用2.5mol%Pd(OAc)2/BINAP的反应 12hr後已全部变成我所要的产物 Pd用量一口气减为1/10 之後我会再试更低的Pd用量 至少就现阶段2.5mol%算是可接受的量了 问题: 硫是怎麽来的? 这个问题在鉴定出硫以前我也没想到 正常Na2S2O3还原I2的反应是: 2 S2O3 2- + I2 --> 2 I- + S4O6 2- 我quench反应的方式是把酸滴入Na2CO3+ Na2S2O3混合的水溶液 但在尚未完全中和反应前 S2O3 2-在酸性环境下会分解成S和SO2 2 H+ + S2O3 2- --> S + SO2 + H2O 我想下次等到调至硷性後再加入Na2S2O3便可以解决这个问题 俊毅Bird Man --

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