※ 引述《buteo (找寻人与人的键结)》之铭言： : ※ 引述《chxx (忍一时风平浪静!!￾ NＩ》之铭言： : : 最近小弟开始做med chem : : 由於大学时没修过相关的课 : : 所以开始恶补了一些知识 : : 在此请教在这个领域专精的板友们 : : 我的化合物在水中的溶解度测出来都小於1uM : : 所以我想要增加他的亲水性 : : 我用chemdraw来算(或者预测)现在这个分子的logP 和ClogP : : 分别是3.46和5.26 : : 根据定义 logP 愈低，亲水性就愈好 : : 所以我应该加一些极性的取代基 : : 想请问这个想法是不是错误的 : : logP是愈低愈好吗 : : 或者说有没有一个guildline说一个好的药logP要在某个范围呢? : : 谢谢指教 : 我以前做进阶现代生物学报告找的资料 : 化合物姑且不论其生物活性大小，至少必须要有相当的溶解性、细胞膜的穿透性，才有资 : 格作为药的候选人。因此有「The Rule of 5」(因为筛选条件都是5的倍数而得此名)来做 : 基本的筛选： : 1. 分子量≦500 : 2. 亲油性 ClogP≦5 (logP是正辛醇/水的分配常数) : 3. 氢键给予者≦5 : 4. 氢键接受者≦10 : 参考书籍: Combinatorial Chemistry and Molecular Diversity in Drug Discovery; : edited by Eric M. Gordon and James F. Kerwin, JR; published by WILEY-LISS; 1998 : 俊毅Bird Man 顺水推舟一下~ 版主写得是 Lipinski 的 rule of 5; 目前药物设计大概脱不了这个范畴; CombiChem 的後继者 Fragment-based design, 则出现另一个 rule of 3; 有兴趣的 google 上面就有~ 回到原po的问题; 这个问题大致分成两个层面, 第一个层面是化合物特性的 问题 (physicalchemical properties); 另一个层面则是这些特性为什麽重要。 以脂溶性 (LogP) 而言, 需要高的 LogP 才容易穿透细胞膜; 以口服药物而言， 发挥药效的第一步是先要有良好的吸收；吸收来自於穿透小肠壁，穿透小肠壁 细胞的细胞膜是首要任务，所以需要高的 LogP。但是 LogP 太高则水溶解性 很差，穿透小肠进入血管之後会沉积下来~ 所以 LogP 也不能太高~ (*1) 影响一个化合物在活体内的疗效, 需要 PD (药效学) 与 PK (药物动力学) 的 综合考量；有一个观念: Drug-likeness; 就是以化学的观点, 从药物设计的 观点尝试去摸索/推测 这些必要的化合物的物理化学性质。 Christopher A. Lipinski, 就是提出 Lipinski's rule of 5 的人, 他之前 在 Pfizer 的时候做了相当多的关於化合物分子间作用力，以及化合物结构 与活体内效用的相关研究。可以以他的名字去找找看相关的文献。 另外两篇最近看到的文章: 1. E.H. Kerns and L. Di. Pharmaceutical Profiling in drug discovery 出处: Drug Discovery Today, 2003, Vol.8, pp. 316-323. 2. G.M. Keseru and G.M. Makara. The Influence of lead discovery strategies on the properties of drug candidate. 出处: Nature Review Drug Discovery, 2009, Vol.8, pp. 203-212. 第一篇简要但完整的介绍了任何一个化合物要在体内发疗效，所必须要考量 的面向。第二篇则是整理了在 HTS 技术之前与之後新药开发策略的不同， 会让 hit/lead/candidate 的物理化学性质有很大的差异。这两篇都有提到 原 po 所想要知道的，一般药物设计所"希望达到的"一些物理化学性质； 在第二篇更精确的订出他的 LogP 最理想的区间。 参考书目: 1. Patrick; An Introduction to Medicinal Chemistry; 第 n 版~ 2. C.G. Wermuth: The practice of medicinal chemistry (现在出到第三版) 这两本都是很经典的 Med Chem 教科书。很多资料或概念里面都有~ 希望 对原 po 有帮助。 ========================================= (*1) Lipinski rule of 5; 在他的原始论文 (Adv. Drug Deliv. Rev. 1997) 当中有提到过, 在他统计出这个规则之时，有些种类的化合物是被排除 在外的。而在最近药物动力学的研究则指出，越来越多已知化合物其实 是透过 active transport (transporter) 来穿越身体的不同 compartment. (for ex. intestine <=> blood; blood <=> tissue). 所以 Lipinski 的 rule 是一个方向，但是不是绝对的 answer. Ref: P.D. Dobson and D.B. Kell. Carrier-mediated cellular uptake of pharmaceutical drugs: an exception or the rule? 出处: Nature Review Drug Discovery, 2008, Vol.7 pp.205-220. --

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