转自成功大学新闻中心 在人类与癌症奋战历程中，香菸与癌症的关系是学术与临床研究的重要议题。全球科 学家无不希望藉由增加了解香菸导致癌症的机制，以解开癌症之谜，找出预防及治癒之道 。由国立成功大学医学院王忆卿教授所率领的研究团揭开香菸导致癌症新机制，不仅为人 类肿瘤疾病的预防与治疗开辟了新途径，也跃登国际顶尖学术期刊《临床研究》(The Journal of Clinical Investigation)，并获选为该期刊2010年二月份之封面论文。 在基因体医学国家型计画 (卫生署「肺癌基因体研究及临床应用计画」) 及国科会计 画经费支持下，由成大药理所王忆卿教授领导、国卫院环境卫生与职业医学研究组林嫔嫔 博士、台北荣总胸腔外科许瀚水医师及中国医药大学附设医院癌症中心陈志毅院长所组成 的研究团队通力合作下，日前发表重要论文，进一步揭开了香菸导致癌症的新机制。 NNK(尼古丁衍生之代谢物，为已知香菸中重要致癌物)除了会导致DNA及基因突变(genetic alteration) 外，本研究也发现NNK会造成癌症形成过程中表基因变异 (epigenetic alteration：不改变基因序列，但却会改变基因表现)，使抑癌基因的启动子上被过度甲 基化。此重大研究为人类肿瘤疾病的预防与治疗开辟了新途径，研究成果并获得国际顶尖 学术期刊《临床研究》(The Journal of Clinical Investigation)出刊发表，并获选为 该期刊2010年二月份之封面论文。美国Science News亦相当重视本研究成果，已专访王忆 卿教授并撰写评论专栏，由此可知王忆卿教授这份论文结果在国际医学研究领域中，具有 相当的重要性及贡献性。 经由王忆卿教授研究团队发现，肺癌病人之癌组织样本有许多抑癌基因由於启动子过 度甲基化而不表现，并发现催化启动子甲基化的DNA甲基转移酵素(DNA methyltransferase, DNMT) 的过度表达与抽烟的肺癌病人有显着的相关性，然而造成此现象的详细机制仍不清 楚。因此该篇研究以细胞、临床及动物模式探讨香菸致癌物NNK是透过何种机制而诱导 DNMT过度表达，进而导致许多抑癌基因启动子甲基化的现象。由细胞模式实验结果显示， 香菸中致癌物NNK会透过AKT讯息路径削弱刍TrCP降解蛋白能力，进而使DNMT蛋白质稳定性 增加；另外NNK会透过AKT讯息路径活化hnRNP-U蛋白，进而将TrCP蛋白由细胞核运送至 细胞质，使得DNMT蛋白不被降解而在细胞核大量累积。而这些NNK所诱导的DNMT蛋白也会 结合到抑癌基因的启动子位置上，进而导致抑癌基因启动子产生过度甲基化的情形。在动 物模式实验中，以共轭焦萤光免疫组织染色分析NNK处理及未处理的老鼠肺组织切片，发 现NNK处理後所产生之老鼠肺肿瘤组织的DNMT及AKT蛋白表现比较高，而TrCP蛋白多分布 於细胞质并与DNMT细胞核分布有错位情形。在临床研究方面，王教授研究团队以免疫组织 染色分析侦测124位临床肺癌病人DNA甲基转移酵素表现量，发现不吸烟以及曾经吸烟但後 来有戒烟病人的DNMT蛋白过度表现情形比持续吸烟病人的DNMT蛋白过度表现情形明显来的 低，持续吸烟且DNMT蛋白过度表现的病人其开刀後之存活率明显较其他病人差。此分子机 制研究首度证实TrCP蛋白降解路径的确会影响DNMT蛋白表现量，且香菸致癌物NNK会经 由讯息传导，使穿梭运送刍TrCP蛋白与DNMT蛋白错位，进而使DNMT蛋白在细胞核中不正常 过度活化。 王忆卿教授指出，肺癌为国人癌症死亡的首位，近年来每年约有7500人死於肺癌，但 其分子致癌机制至今仍未完全厘清。台湾地区不论女性或男性肺癌皆高居癌症死亡率之首 位，而肺癌的发生与长期暴露於环境中的致癌物质有关。香菸中的成份NNK原本只被认为 会导致基因突变，本研究更进一步发现NNK会造成癌症形成过程中表基因变异，使抑癌基因 的启动子上被过度甲基化而不表现，而成为肺癌发生或致死原因之一。除了细胞生物学的 基础研究及临床的肺癌检体中获得验证，此研究对於宣导不吸烟或戒烟可降低肺癌发生率 与死亡率提供有力的科学证据，这项新发现也提出一个治疗肺癌的重要标靶，也就是发展 DNMT甲基转移酵素之抑制剂，未来该研究团队将会以此发现为基础，致力於肺癌病人之治 疗及新药研发。 小弟稍微整理过，其中比较科学性或比较重要的内容有上色，最後希望大家爱护自己身体 健康就是永远的财富 --

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