这种药每年可拯救数万名患者，却面临生产危机 http://myhealth911.com/20170607_988266.html 希望越来越多的医生认识罕见病、关注罕见病，希望更多的社会政策支持罕见病、支持孤 儿药的研发，如此，甚好。作者 |广州市妇女儿童医疗中心儿科蜡笔小新 一、铜是人体必需的微量元素之一 铜是人体必需的微量元素之一，成人体内含有100-150 mg，其中约50%-70%在肌肉和骨骼 中，20%在肝脏，5-10%在血液中，少量铜作为细胞新陈代谢酶的辅酶。 铜在人体内具有重要的生理功能，例如维持正常的造血机能、维护毛发正常的色素和结构 及保护肌体细胞免受超氧离子的毒害等。 二、铜缺乏或过多均可致病 铜在人体内维持一定的水平，有利於儿童正常的生长发育。铜缺乏可导致贫血、发育停滞 、骨骼及毛发发育异常等。 铜缺乏或过多都会机体造成不利影响而致病。 但偏偏有这麽一些小朋友，他们体内一点都不缺铜。相反，他们没法正常的代谢铜，无法 将铜排出体外，导致铜大量堆积在体内，进而损伤肝、脑、肾及眼睛等器官或组织。 这些小朋友被称之为“铜娃娃”，医学上称之为肝豆状核变性，又名威尔逊病（Wilson disease,WD），常由ATP7B基因突变所致，是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病。 三、什麽是“铜娃娃”？ “铜娃娃”的全球发病率约为1/3万，亚洲的发病率高於欧美人群，东亚地区可达1/1万， 以此推算，我国应有数万“铜娃娃”。 以前，这类患儿多数在5岁後因肝病而就诊，很少在5岁前发现异常。据统计，10岁前， 80%的病例因肝病而就诊；10-18岁，50%以肝病就诊，50%以神经精神疾病就诊；成人期， 约75%的病例因神经精神疾病而就诊；10岁以後，也有少数病例因肾脏、内分泌和血液表 现就诊。 随着幼儿园及小学入学体检的广泛开展，不少小朋友在因无关原因偶然进行肝脏生化检查 时候发现肝功能异常，进一步检查被确诊“铜娃娃”。 基因突变导致血清中具有转运铜至肝脏的铜蓝蛋白合成减少，进一步引起胆道排铜障碍， 铜在体内大量蓄积。 铜排泄少了，就会到处沉积，引起人体各种组织器官功能障碍。沉积於肝脏就引起肝功能 受损，如果不及时干预甚至引起肝硬化和肝衰竭；沉积於脑袋则引起学习成绩下降、性格 及行为改变、精细运动协调活动障碍及肢体无力等；沉积於肾脏引起肾脏损伤，出现血尿 或蛋白尿，偶可误诊为肾病综合征等肾脏疾病；沉积於眼睛可引起视力下降，沉积於角膜 边缘区域出现棕黄色或绿色改变，医学上称K-F环；还可以沉积於心、骨骼、血液系统… …总之铜到处都能沉积，只有你想不到，没有它沉积不到。 四、“铜娃娃”怎麽治疗？ 以前，对“铜娃娃”认识还不深，经常确诊後不可避免地进展至肝硬化和肝功能衰竭，这 种情况下肝移植是保命的唯一措施。况且就算肝移植了，也无法逆转神经系统损伤，轻则 性格改变，严重时可导致运动障碍、智力下降等残疾，严重危害儿童健康。 後来，随着认识的深入，许多“铜娃娃”能够在疾病还不太严重的时候就被诊断，但临床 上还是经常遇到发现太晚或治疗不佳而需要肝移植的患者。 “铜娃娃”治疗的核心在於减少铜的摄入以及想方设法把铜排出来，即减少来源和增加排 泄。 限制铜丰富食品摄入的疗法非常重要，无铜饮食也确实能延缓疾病发展，但不足以作为单 独的治疗手段。 因此，排铜显得尤为重要！ 五、青霉胺是“铜娃娃”的救命稻草 “铜娃娃”虽然无法根治，但有效干预可以使疾病得到良好的控制，及时发现及诊断的患 儿可以跟正常一样地生活、工作和学习。 1956年，青霉胺因对重金属完美的络合作用得到认可，Walshe教授将它用於肝豆核状病变 的治疗。当然，治疗的结果非常理想，青霉胺从此开始应用於临床，并且在此後的60余年 青霉胺一直作为国内外治疗肝豆状核病变的首选药物。 排铜药物中，目前仍推荐使用螯合剂治疗，经验最多的仍是青霉胺。 青霉胺是国内唯一的口服排铜药物！ 青霉胺的作用是螯合铜，然後将铜从尿液中排出。青霉胺口服吸收良好，且80%青霉胺可 通过肾脏排泄。此外，青霉胺还可以有道金属硫蛋白，减少铜在胃肠道的吸收。 青霉胺疗效确切，但需要规律服药，骤然停药可导致肝病的显着进展或肝衰竭，可导致死 亡，或只有肝移植才能存活。 六、青霉胺因利润低停产？ 2017年2月14日中午，一位昵称@孟莹君在微博上发帖求助，说自己是一个罕见病威尔逊病 患者，需要长期服用青霉胺药物辅助排铜，但因为发病率低，药品利润低，厂家停止生产 ，因此焦急地求助。随後，该条微博被3万多网友转发。 青霉胺在国内只有上海某药厂独家生产，仅此一家，别无分店。肝豆状核变性是罕见病， 青霉胺受众人群少，销量有限，加上价格便宜，对於厂家来说利润非常有限。 一时间，各方患儿来我院开青霉胺，医院仅有的库存很快见底。青霉胺的骤然停药对於“ 铜娃娃”患者打击可能是致病的，严重可导致肝硬化、肝衰竭。 药厂回应是因“原料供应紧张”导致停产，受到各方压力，上海某药厂迅速启动应急方案 ，3月3日，第一批次共76万片投放市场，并表示该产品生产状态稳定，後续药品将持续投 放市场。 作为目前青霉胺片唯一正常在产企业，如果药厂长时间停产导致市场供应中断，其後果不 堪设想。 七、青霉胺有替代品吗？ 有医学相关人员指出，二巯基丙醇是第一个有效的“铜娃娃”治疗药物。殊不知，相对於 口服药，二巯基丙醇需要肌肉注射，常引起肌肉疼痛，使用极不方便，对於没有医学知识 的患者来说，使用安全性同样值得担忧。况且，二巯基丙醇疗效并不如青霉胺。 据悉，国外越来越多的选用曲恩汀作为一线治疗药物，疗效甚好。尽管1969年该药便在国 外作为青霉胺替代品上市，但该药并未在国内上市。 八、反思：青霉胺为何只有孤药厂生产？ 青霉胺为何只有孤药厂生产？从药物研发角度看，制药企业要针对一种疾病研发一种新药 ，至少需要多少患者才能收回研发成本、获得合理的利润，获得商业回报呢？ 根据JZMed 2014年报告，目前我国每个1类新药研发成本为12亿/个新药，中国企业研发成 本占5-8%，维持现有行业利润需要销售额150-240亿/个新药，按此推算，至少需要30-50 万个病例。 显然，站在制药企业角度看，研发和生产“铜娃娃”等罕见病的药物并不划算。没有人愿 意做亏本的买卖，同样也没有制药企业愿意做亏本的买卖。 其实，像“铜娃娃”一样的罕见病数不胜数，据WHO报道，罕见病虽然发病率低，单个病 种占有人群比例很低，但罕见病病种繁多，所以总人群并不少。据悉，罕见病约6000余种 ，占人类疾病的10%。 由於发病率低，病种多，认识少，我国罕见病很大一部分并没有诊断出来，更不用谈治疗 。很多患儿被当成常见病治疗，最终不明不白地死去，再生一胎，噩梦再次轮回。 与罕见病境遇相对应，像青霉胺这种专门治疗罕见病的药物由於需求少、生产企业少，也 成为孤儿药，经常面临着购买困难和断货危机。 真心希望越来越多的医生认识罕见病、关注罕见病，希望更多的社会政策支持罕见病、支 持孤儿药的研发，如此，甚好。 --

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