http://www.sciam.com.tw/read/readshow.asp?FDocNo=817&CL=4 我的基因，你的专利？ 基因专利权虽然尚未如预期的，严重扰乱生物医学研究和社会规范，但是暴风雨迟早会来 的。 撰文╱斯蒂克斯 ( Gary Stix ) 翻译／涂可欣 在你身体细胞里有一个基因，在脊髓的早期发育中扮演重要的角色，它隶属於美国哈佛大 学。另外还有一个基因的蛋白质产物，会让A型肝炎病毒用来黏附感染细胞，美国卫生暨 福利部（DHHS）握有它的专利。在花粉热的季节，过敏者体内细胞会分泌组织胺，而位於 达拉瓦州威明顿市的因赛特制药公司（Incyte Corporation），已取得组织胺受体基因的 专利。而已知与癌症有关的基因，约有一半受到专利的保护和规范。 人类细胞内有将近2万4000个基因，详载着制造我们人体内100兆个细胞的蓝图。截至2005 年中旬，美国专利及商标局发给各企业、大学、政府机构与非营利团体的专利，已涵盖 20%的人类基因组。更精确的说，根据麻省理工学院（MIT）马瑞（Fiona Murray）和詹森 （Kyle L. Jensen）发表在2005年10月14日《科学》的调查报告，美国国家生物技术资讯 中心所记录的2万3688个基因序列中，有4382个基因标示有至少一个专利；光是因赛特一 家公司，就拥有将近10%的人类基因组。 这项研究证实「为生命申请专利」已是既定事实。然而这个现象仍让许多人感到怪异、担 忧，并认为这样违反自然。人们的第一个反应通常是：「你怎麽能拿我的基因去申请专利 呢？」事实上这些生物的基因都是天生，而非人类的「发明」？怎麽可能有人宣称拥有某 一种小鼠或鱼类的财产权？当已知的癌症基因有一半都有专利权限制，科学研究不会受到 限制吗？这是否意味研究人员以後得花很多时间在打官司，而不是专心寻找治病的方法？ 伦理学家、法官、科学家和专利审核人员深陷於这些争议之中。当我们迈向个人化医学的 新纪元，而基因组学和蛋白组学的研究（同时研究许多基因或蛋白质的学门），可以同时 检测许多不同的基因或蛋白质活性，这些问题只会日益急迫。医生会越来越仰赖受专利保 护的测试，找寻最适合病患遗传特质的药物；研究人员也正在评估整个基因组的功能。这 些复杂研究运用到许多生物分子，很可能因专利的限制，而妨碍新疗法的发展，或是压垮 美国原本负担就越来越沉重的健康医疗体系。 开启争端的判例 「谁拥有生命？」这个问题早有人问过。但MIT学者清查智慧财产权和分子生物学交集的 时机，却刚好是美国最高法院一个划时代判决的25周年纪念，这项判决认定生命物质是可 以申请专利的，只要其中有了人类的斧凿，基本上就是人类「制造的」，就可以申请专利 。 1972年，奇异公司工程师查克拉巴蒂（Ananda M. Chakrabarty）为假单孢菌属（ Pseudomonas）的一种菌株申请专利，这种细菌比生物复育专家原先使用的多种菌株，更 能有效清除水面浮油。查克拉巴蒂并不是透过基因工程「创造」这株菌。事实上，能重组 DNA的剪接技术是在他提出申请的那年才发明的。查克拉巴蒂用的是较传统的方法，诱导 菌株接受其他具有适合特质的菌种的质体（plasmid，环状的DNA），来改造菌株。专利局 拒绝了查克拉巴蒂的申请案，理由是「生物是自然的产物」，不能申请专利。 最高法院在1980年决定审理查克拉巴蒂的上诉时，分子生物学已日新月异。从一个生物剪 下一段DNA，再接到另一个生物内，早就司空见惯。一家名为安进（Amgen）的公司在那年 成立，就是想掌握最新DNA剪接科技的商机。当时刚好还有一篇论文详述了利用重组技术 来合成干扰素的方法。柯恩（Stanley Cohen）和伯耶（Herbert Boyer）取得了操控DNA 一项关键技术的专利权。在科技振兴主义的氛围下，国会通过了拜杜法案（Bayh-Dole Act），准许取得专利权技术的大学与外界签订独家授权合约。史蒂文生–魏德勒法案（ Stevenson-Wydler Act）让美国国家卫生研究院（NIH）和其他联邦机构同样可以享有专 利权的利益。 最高法院分别听取赞同和反对查克拉巴蒂专利权的证人的证词，像基因科技公司（ Genentech）及加州大学的董事会，皆促请专利权的核准，陈述专利权将会促进药物开发 、环境复育和开发新能源等；由行动主义者芮夫金（Jeremy Rifkin）带领的国民企业委 员会（Peoples Business Commission），则谴责这类专利权将使生命商品化，认为此举 将会给环境带来灾难。 首席大法官伯格（Warren Burger）执笔的多数判决书中，将反对生命专利权的意见摆放 一旁，写道「太阳底下的任何人造事物」都可申请专利。因此查克拉巴蒂案剩下的唯一问 题是，这个细菌品系算是「自然的产物」还是人为的发明。一般人的看法是：「爱因斯坦 不能为着名的定理E＝mc2申请专利；牛顿也不能为重力定律申请专利。」但查克拉巴蒂的 细菌却不同，它是「人类才智的产物」。最高法院驳回芮夫金「毛骨悚然的展列着可怕东 西」的说法，认为这股潮流已不可挡。伯格说：「研究人员还不清楚能否获得专利权保护 时，就已经完成了许多研究，显见专利权的法条或判决，并不会阻挠科学家探索未知领域 的决心，就像英王克努特无法指挥潮水一样。」 最高法院最後以5:4一票之差，核准了查克拉巴蒂的专利。工业界和学术界人士认为这项 判决将专利范围推得更广，小到基因和其他生命物质、大到细胞（包括干细胞）和整个生 物体，都可申请专利。早期的基因专利还依循传统化学专利的模式，例如因赛特公司并不 是真的拥有你体内的组织胺受体基因，而是「分离和纯化」形式的基因（当时专利审核人 员或法院还引用了美国宪法中禁止奴役的条文，解释为什麽不能申请一个真正的人或其身 体部位的专利权）。分离出的基因、选植出的基因以及这些基因产生出的蛋白质等相关的 专利，将让持有人享有独家销售蛋白质产物（譬如说胰岛素或人类生长激素）的权力，就 像化学药厂可能纯化出一种维生素B并申请专利一样。 不费吹灰之力又缺少原创性的专利 到了1990年代，日新又新的科技进展再度推翻现况。在这10年间冒出的快速定序技术，推 动了人类基因组计画，也搅乱了过去遵循化学专利权的简单模式。 表现序列标签（expressed sequence tag, EST）是基因一端已定序的DNA，约有几百个核 酸长。用EST当钓饵，可以快速找出染色体上的完整基因。研究者提出的EST专利申请，有 时动辄数百个，而申请者并不确定这些EST的作用，他们通常查询蛋白质和DNA资料库，猜 测这些基因片段的生物功能。前美国国家科学院（NAS）院长艾伯茨（Bruce Alberts）曾 评论：「这些工作不花什麽力气，而且几乎没有原创性可言。」 为这些功能未知的DNA序列申请专利的理由，是它们可以做为研究的工具。然而也是这个 原因，让大部份科学家担忧专利的浮滥。EST探针的所有权人，可以要求使用这项工具的 研究人员支付权利金，这不但使实验开销增加、平添繁复的手续，也阻碍诊断治疗方法的 发展。 美国密西根大学法学院的艾森伯格（Rebecca S. Eisenberg）和现任教於哥伦比亚大学法 学院的赫勒（Michael A. Heller），在一篇发表於1998年《科学》的论文中，担忧这股 「反公共财」的趋势，正好与科学家自由分享所有公共知识的传统做法相对立。作者在论 文中也提出了让他们顾虑的具体佐证：有一些大胆的专利申请案，不仅要求EST所有权， 甚至还包括邻近的DNA。像这样的申请如果核准的话，理论上就等於取得了整个染色体的 所有权。 但是更深刻而理智的反对理由是，使用EST来找出基因确切位置的工作，不是在实验室中 进行，而是发生在电脑资料库里。EST的价值比较偏向资料性质，和一般申请专利的明确 标准：「程序、机器、制造和物质的组成」有段距离。抽象观念传统上并不隶属专利的范 畴，然而过去10年来，美国联邦法院的一些判例却使这项分际变得模糊。 准许资讯取得专利，将会破坏整个专利体系的平衡。为了获得20年独家垄断的商机，申请 者必须公开发明的过程，让其他人能利用这项知识来改良现有技术。然而应该公开的资讯 本身就是要申请专利的资讯时，传统交换条件要如何运作？如果科学家只是在研究过程中 利用了这项资讯，算不算是侵权？ 在这些反对压力下，美国专利局於2001年拟定了新准则，要求审核人员在评估生技专利时 ，应注意申请案是否具备「特别和重要的实用价值」。对其他科技领域，专利的实用性是 次要条件，最重要的是这项发明是否创新，因为大部份发明家是不会为没有价值的发明寻 求保护的。而与生命领域有关的专利，发明的实用性就成了评估专利品质的关键。选取一 段DNA序列做为基因的探针或染色体标记，将不符合新的专利规定。 这些改变的效应已经出现。根据NAS的调查，目前仅有少数EST申请案可取得专利。专利局 想减少无用和涵盖范围过广的专利的决心，可从2005年9月7日联邦巡回法院听取的一项上 诉案获得验证。法院支持专利局的决定，驳回孟山都公司（Monsanto）五个与疾病无关的 植物EST专利申请。联邦巡回上诉法庭的首席法官密契尔（Paul Michel）写道，这项专利 就像是「狩猎许可，因为它宣称持有的EST仅能用来取得该基因的资讯。」 最近几个月，有关这种担忧反公共财产的调查资料开始陆续出现。NAS在2005年11月中旬 公布了《从基因组学和蛋白组学获取报酬》的报告。其中随机选取了655位大学、政府实 验室和工业界研究者，发给问卷，询问他们生命专利是否会影响基因组学、蛋白组学和药 物的研发。结果发现，仅有8%学术界人士过去两年的研究，牵涉到他人持有的专利；19% 研究人员并不清楚自己的研究是否与他人重叠；有73%受访者说自己不需要用到其他人的 专利。这份报告的结论是：「目前来看，专利或资讯的取得对生物医学界的研究，没有造 成什麽严重的负担。」现在专利申请案件也大幅减少了。根据最近《自然．生物技术》的 统计，2001年的专利中，提到核酸或相关术语的案件有4500件，是历年来的最高峰；接下 来的四年，核酸专利渐减，有部份原因可能是专利局对实用性的要求较为严格（参见左页 〈谁拥有专利？〉）。 还有一部份原因是生物医学界成功的推动了类似资讯界开放原始码的运动。1996年，来自 世界各地公家机构或私人企业的科学家，制定了百慕达规则（Bermuda Rules），宣告人 类基因组计画中所有DNA序列资讯都得马上免除专利权的限制。後来的其他大型计画，像 是定出人类基因组中遗传变异的单核酸多型协会（Single Nucleotide Polymorphism Consortium），也鼓励资讯交流。在某些例子中，还有研究者会提供专利，确保没有其他 人私藏资讯，例如发现SARS病毒并为病毒定序的企业和公卫团体，就建立了一个「专利库 」，允许他人使用SARS基因组资讯。 这种支持公共领域的做法，将能瓦解想利用公共资讯牟利的企图。两家基因组学领域的先 驱：赛勒拉基因组学公司和因赛特公司，千禧年过後都进行改制，成为药物研发公司。领 导私人企业参与人类基因组定序工程的凡特（J. Craig Venter）离开赛勒拉公司後，在 2003年的一场会议中，公开批评利用公共资讯牟利的想法：「历史证明那些基因专利的价 值还不如那些登记专利的纸张，真的赚到钱的也只有专利律师。」 认为那些盘根错节的专利会阻碍基础研究的顾虑，也并未真的发生，因为学术界习惯上不 太遵守智慧财产权。在科学家的观点中，非商业性的研究应可豁免专利的限制。不过2002 年巡回上诉法庭对「梅蒂对杜克大学」诉讼的判决，却破除了大学和其他非营利性组织享 有特别地位的假设。巡回法庭认为大学的研究虽然是非商业性，却可能进一步发展出「合 法的商业目标」。因此他们使用的研究工具和材料（包括DNA），并不能享有专利豁免权 （研究的专利豁免权的确存在，但是仅有在准备申请新药品专利时可用）。 专利持有人通常对搜寻实验室、追查侵权者不感兴趣。根据NAS的调查，在梅蒂案後，专 利权持有人寄出的通知书虽增加了一些，不过并未造成严重的干扰，反而可能因为科学家 警觉豁免权不存在，让研究环境受到限制，因此NAS建议国会修法，建立研究豁免权。 当基因组学和蛋白组学领域成熟时，就有可能陆续出现智慧财产权造成的重大障碍。NAS 的委员认为：「研究人员可能无法担负使用这些基因和蛋白质专利的权利金，到时候就要 看专利权涵盖的范围有多广，以及持有人对可能侵权者的反应如何。」 基因组学和蛋白组学正开始在医学诊断和药物开发的领域里开花结果。艾菲晶片公司（ Affymetrix）的法律顾问柯斐德（Barbara A. Caulfield）说：「当产品越接近上市阶段 ，所有权的议题就会越明显。」这家基因晶片公司对DNA专利持反对立场，因为DNA专利可 能会阻碍该公司的产品研发。 柯斐德说，一些涵盖范围过广的专利案，对工业界和学术界已造成困扰。像澳洲的遗传技 术公司（Genetic Technologies Ltd.）就利用它持有的专利，要求研究基因组非编码区 的企业和大学与该公司签订使用协议，而它专利所包含的研究方法，可用来取得95%基因 组中有时误称为垃圾DNA的资讯。这些专利涵盖范围之广，可能会让大多数科学家叹为观 止。然而遗传技术公司已和美国生技界巨人基因酵素公司（Genzyme）和艾培拉公司（ Applera，赛勒拉和应用生命系统的母公司）达成协议。 解铃还需系铃人 美国政策制订者和法院一般对新生物科技的商业发展，都抱持不设限的做法。政府谘询委 员虽然常会辩论道德、哲学和社会问题，但很少会真正决定要不要将专利保护扩大到生命 物质。在查克拉巴蒂案中，最高法院的决定部份引用了美国历史上第一名专利官员杰弗逊 （Thomas Jefferson，後来成为美国第三任总统）的宣言：「才智应该多加鼓励。」 【意犹未尽吗？欲阅读完整全文，请参阅科学人2006年3月号〈我的基因，你的专利？〉 】 --

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